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长生不老:从秦始皇到基因编辑

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2018年11月26日,贺建奎宣布,一对名为露露和娜娜的基因编辑婴儿于11月在中国健康诞生。其实贺建奎的办公室,就是在深圳,在这个创新的城市,我一点不感觉到奇怪。这几天,对于这个话题非常火,这个消息就像第一颗原子弹爆炸,其实不亚于原子弹的影响,为什么这样说呢,因为基因工程是一个最热门的课题,也是当前最有前途的技术。因为这个技术改变的世界,并且与以往的技术不一样,如果把以往的技术,比如自动化、电脑、手机、高铁这样的技术叫做“软件”,那么基因编辑就是相当于信息技术里的“硬件”。以往的技术都是把人以外的技能进行扩展和加强,相当于不断地升级软件,安装更多的软件,但基因编辑就相当于电脑里的CPU,要对这个人类的“硬件”进行升级换代了。我们现在这一代人的基因就相当于8086的CPU,下一代就是80186,这样不断一代一代地升级下去,直到686等等。那么为什么人类需要基因编辑呢?

如果你去过西安旅游,肯定会去参观过兵马俑,看到一个个像真人一样的陶俑,这支古代的军队一直守卫着一名丰功伟绩的皇帝--秦始皇,他不但统一六国,还制定很多统一的政策,比如统一的货币,这样开创全国的自由贸易。由于他开创了一统的天下,他认为自己就应该长生不老,永远管理下去。因此,公元前219年,秦始皇曾坐着船环绕山东半岛,在那里他一直流连了三个月,在那里他听说在渤海湾里有三座仙山,叫蓬莱、方丈、瀛洲。在三座仙山上居住着三个仙人,手中有长生不老药。告诉秦始皇这个神奇故事的人叫徐福,他是当地的一个方士,听说他曾经亲眼看到过这三座仙山。秦始皇听后非常高兴,于是就派徐福带领千名童男童女入海寻找长生不老药。徐福带领的浩大的舰队出发了,但他在海上漂流了好长时间也没有找到他所说的仙山,更不用说是长生不老药。秦始皇是个暴君,徐福没有完成任务,回去后依秦始皇的作风一定会被杀头,于是他就带着这千名童男童女顺水漂流到了日本。可见,秦始皇在当时被骗了,并没有找到长生不老药。不过这个找长生不老药的梦想一直留下来了,后面很多皇帝都在寻找,比如道教的修仙丹,练丹又分为两种内丹和外丹,所谓的内丹,就是通过吐气汲纳凝结而成。外丹就是通过玉石练制而成,比如明朝的嘉靖皇帝就经常吃外丹。其实内功心法很难突破人类的基因,因为基因都是分子结构,要打破分子键,需要比较大的能量才可以,并且不能有针对性地修改。外丹的方法其实就像目前的化疗,希望通过化学药物的方式来修改人类的基因,同样没有定向性,同时还会伤害很多正常的细胞,把人的寿命更加缩短了。

通过历史来回顾,化学的方法没有定向地修改基因,物理的方法其实也行不通。虽然物理的方法在育种方面有很大的进步,比如把种子放到紫外线下面进行照射,这样通过量子效应就可以把植物的基因进行修改,因为紫外线提供的光子有很大的能量,可以把原子里的电子进行激发到更外层的空间,这样分子之间的化学键就会产生变化,从而形成同分异构体,也就是产生了新的物质,因而改变了基因,不过这些基因的改变是随机的,不能定向编辑。由此可见物理、化学的方法都行不通,因为它具有随机性。那么还有其它方法吗?

随着生物科学的发展,对人类这个硬件进行升级越来越快了。经过多年的研究,人们发现人的黑头发,蓝眼睛都是通过基因来遗传的。人是由大量细胞组成,而细胞中最重要部分是细胞核,在细胞核中又有一个重要的物质叫做DNA,DNA是一种有机物大分子,又叫脱氧核糖核酸,是生物的遗传物质。有时被称为“遗传微粒”,因为在繁殖过程中,父代把它们自己DNA的一半复制传递到子代中,从而完成性状的传播。DNA分子的双螺旋结构是相对稳定的。这是因为在DNA分子双螺旋结构的内侧,通过氢键形成的碱基对,使两条脱氧核苷酸长链稳固地并联起来。另外,碱基对之间纵向的相互作用力也进一步加固了DNA分子的稳定性。碱基对就是构成了遗传信息的编码,不同的碱基对排序组合,就可以形成不同的编码,生物上把这小一段具有不同特性的编码叫做基因,比如那一段对应大眼睛,那一段对应双眼皮,那一段对应色盲。但是碱基只有4种类型:A\G\C\T,并且这几个还有一种互补的关系,比如A和T对应,C和G对应,也就是说只要发现A,那么对面的另外肯定是T。生物就是通过这种编码来构造不同的特性,那么DNA又是怎么样来指导细胞组成外表的呢?其实DNA不是直接控制蛋白质生成,它是先把DNA上的信息转录到单链的RNA上,RNA就可以从细胞核里跑出来,到外面蛋白质工厂来生成与DNA一样的蛋白质,这样就可以把遗传信息转成实物蛋白质了。 蛋白质(protein)是生命的物质基础,是有机大分子,是构成细胞的基本有机物,是生命活动的主要承担者。可以说没有蛋白质就没有生命。因此这样就可以形成各式各样的人出来,看到黑头发,蓝眼睛等等特征。

既然DNA有这么重要,那么只要找到一种方法可以把DNA进行修改,就可以改变人的功能,比如长生不老,让人自己的细胞可以不断地自我修复,也就是把老化的器官重新再长一个出来,或者把老化的器官进行修复,不让器官的细胞老化。比如你的心脏血管老化了,那么就可以把你的基本编辑一下,再注入去让它重新把血管生成新的。

科学家一直在查找这种编辑基因的方法,但是不是很顺利,因为以往的技术只能让基因损坏,而不能增加基因进去。随着时间流逝,越来越没有信心的时候,突然在1987年,日本科学家在大肠杆菌的基因中发现一些不同寻常的重复性序列,他对细菌这么细的生物里有重复的基因序列感觉到很惊奇,因为细菌是一些非常小的生物,能从外界吸收到的营养是非常少,并且它是非常简单的动物,没有必要保留这些多余的基因序列,让体积变得如此大,如此复杂。但是日本的科学家把这些细节记录下来,并发表出来了。可见日本科学家是非常注重细节的,并且很愿意共享出来。后面,一些别的科学家也发现这样怪事的细菌。但是他们并不知道这些重复基因序列是干什么用的,以及为什么要画蛇添足地重复一段基因,是否细菌太傻了,太低级了,落后的表现?但是科学家们不管这个,先把这些重复的基因起一个名称:“常间回文重复序列丛集’’ (Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats),简称“CRISPR”。这时总算把命名叫好了,以后大家见到这种现象的基因,就叫这个名称,方便科学家进行分类,写论文和开会讨论。

不知道大家是否喜欢喝酸奶?我其实还是蛮喜欢喝像北京味道的酸奶,那种要用勺子挖来吃的感觉,吃入嘴里入口即融化。其实这个世界上很多人喜欢喝酸奶,比如丹麦。在2005年一家丹麦公司正在生产酸奶,要生产酸奶就需要使用一种叫做嗜热链球菌,用这种细菌来进行对牛奶进行转化为酸奶,其实这个细菌专门吃牛奶里的乳糖,然后排出乳酸。公司的生产情况有时候非常糟糕,本来把牛奶变成酸奶,但有时候变成的不是酸奶,而其它不能吃的奶。公司的领导决定派一个年轻的生物学家来查找一下这个原因,一下子就找到了这个名叫做鲁道夫·巴兰古(Rodolphe Barrangou),这个小伙子受命于危难之际,对这项工作竞竞业业,每天加班地研究。他首先发现链球菌被一些噬细菌的病毒杀死了,导致牛奶变不成酸奶,牛奶里只有噬菌体。他在想:原因是找到了,但是怎么样才能让链球菌不被噬细菌杀死?领导已经不断叫着“小巴,你的时间不多了,如果不解决就赶紧走人。”他日夜加班,就在他重复地做实验时,有一天,他吃惊地发现在损坏的牛奶里有一些链球菌,居然还活着,并且活得好好的,就是数量太少了,它们完全淹没在噬细菌的海洋里。山穷水尽疑无路之时,立即柳暗花明又一村。他突然分离几个这样的链球菌,把它放到显微镜下面,仔细一看,发现这些链球菌的DNA有一些重复的序列,这时他脑海里联系到CRISPR,这不正是别的科学家发现重复的DNA怪问题吗?一直没有找到这段基因的作用,这时他明白了这段基因的作用,因为他发现这段怪异的基因是来源于入侵的病毒。链球菌其实是非常聪明,它把入侵的病毒一段基因插入到自己的DNA里,并且在自己插入的位置两头做一个重复的标志,记录下来这个病毒曾经来攻击它。其实就跟杀毒软件一样,把软件病毒的特征码写入数据库里,当有发现这个特征码时,就发现这个软件中毒了。链球菌做完这个工作之后,就跟电脑安装了杀毒软件,因此链球菌也不怕这种病毒再次来攻击了,我们把这种现象叫做免疫。不久,杜邦收购了巴兰古供职的丹麦公司,并开始使用CRISPR来保护其所有酸奶和干酪培养物。由于杜邦拥有全球乳制品市场50 %的份额,这意味着你可能已经在比萨上吃到过经CRISPR优化的奶酪了。

科学家们对巴兰古的发现,总算认识到重复基因的作用,就是免疫作用,但是至于它们是怎么样免疫呢?于是科学家们又进入了新一轮的研究。在研究中发现了免疫的原理,具有免病的细菌,上面已经说了它会有那个病毒的DNA片段,当病毒再次来入侵时,细菌就会查看病毒DNA片段是否在自己的DNA上找到,如果找到了,细菌就知道它是一个大坏蛋,于是细菌就拿起了自己的武器,产生一种特别的RNA的CRISPR associated protein 9酶,这种CAS9导弹,就会精确地打向病毒。为什么说CAS9是导弹呢?因为CAS9有精准的定位功能,就像GPS一样,它会搜索细胞里的DNA,如果发现其中一段与自己RNA上相同,那么它就抓紧这段DNA,把这段DNA打坏,导致病毒不能再复制,因此病毒就会慢慢地死去。到这里,科学家总算明白了免疫的原理了,其实跟杀病毒软件一样,发现软件病毒的特征码,然后把所有软件进行比较,如果是就把这个软件间隔,不让软件运行起来。

其实到这里,科学家们就可以回去睡大觉了,因为原理搞懂了,酸奶也可以正常生产了。但是总是有一些科学家闲得没事做,总想到这个过程太完善了,可不可以把整个过程复制出来,应用到别的地方呢?好吧,好事的科学家又开始出发了。首先有科学家想到能否人工给一段假的RNA给CAS9酶,让它去攻击假RNA的病毒,科学家经过试验,居然这样还可行,把目标的DNA给剪开了。这样的实验发表出来之后,生物科学家在想,这种作用,不就是给我们提供了一把DNA的手术刀吗?因此在生物界引起了巨大的反响,所有生物科学家都在研究这把手术刀能做什么事情。有一些科学家开始拿老鼠来做实验,把老鼠各种各样的基因来剪断,然后来观察老鼠有什么样的问题。或者给老鼠种上HIV病毒,然后再使用CAS9来把这种病毒进行剪断,再把老鼠医好。在进行各种实验之后,科学家还发现CAS9不但可以剪断特定的DNA,还可以使用合适的酶来嵌入另外一段DNA到老鼠的DNA里。

到这时,世界已经开始大量资本投入研究CAS9的导弹了。大家肯定就会把这种基因导弹使用到人的治疗上,在一些癌症治疗,就是把病人的基因测序,然后提出RNA,再把RNA和CAS9输入病人里,然后就可以对病毒细胞进行杀死了,简称为基因治序技术。CRISPR 技术有三大优点:高效、低价、可剪可插。如果这个技术成熟之后,治病成本会急剧降低。另外它解决一个目前没有方法治疗的基因病,比如色盲,色盲是可以一代一代传下去的。以前教我的一个老师,他就是色盲,生活上非常麻烦,很多工作他是不能去做的。比如开车不行。在上课时,教室里经常有三种颜色的粉笔,他看起来都是一样的,经常要拿起来之后,问一下我们是什么颜色,然后他才会开始在黑板上写字,或者作标记。当同学碰到这时,总哄笑一阵,总是庆幸自己不是色盲。如果采用CAS9的技术,进行基因编辑之后,他的后代就不会有这种麻烦了。

科学家也发现自然中有这样一种生物,它是可以自修身体,比如蚯蚓,断掉之后还会长出来。如果人嵌入这么一段基因,断掉一只手,再可以重新长出来,断掉一条腿也可以长出来。甚至肝切开之后,又可自己再长一个出来,这样旧的器官不断老化,新的器官不断长出来,就可以达到长生不老了。

2018年11月26日,这一天注定是不平凡的一天,因为两个基因人已经生出来了,人类终于来到自己给自己升级硬件的新时代。也希望这两个基因人可以健康快乐地成长,你们的幸福注定了我们人类的未来,决定了一个2000年前的梦想:长生不老是否可以实现的方式,以及30亿年之后人类是否可以走向深空的资本。

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